近日，世界卫生组织总干事谭德塞在沙特吉达举行的第四届全球高级别抗微生物药物耐药性部长级会议上表示，抗微生物药物耐药性正在威胁人类所依赖的药物治疗效果。这或将导致“超级细菌”的出现，从而增加了疾病传播、残疾和死亡的风险。
谭德塞表示，抗微生物药物耐药性发生在细菌、病毒、真菌和寄生虫对药物不再产生反应时。由于药物耐药性使抗生素和其他抗微生物治疗方法失效，治疗感染变得更加困难，甚至可能变得不可能。每年约有130万人因“超级细菌”丧生。
此前，国家卫健委、国家医保局等十三个部门联合发布了《遏制微生物耐药国家行动计划(2022-2025年)》，明确对于耐药感染预防、诊断和治疗相关临床急需的新药、疫苗、创新医疗器械等，依程序优先审评审批。“耐药问题不仅出现在医疗领域，也出现在畜牧业，这就是为什么行动计划中包含了13个部门。”
抗生素耐药性上升使得脓毒症的管理非常具有挑战性。
耐药性的激增有可能将世界推向后抗生素时代，在这个时代，即使是轻微的感染也可能因不受控制的细菌而导致死亡。现在和将来，对卫生系统、个人健康和有效治疗需求的压力是巨大的。
将间充质干细胞用于脓毒症治疗体现了医学科学的重大进步。
这种疗法的疗效植根于 MSCs 独特的免疫学特性，它可以阻止免疫反应，以确保利用抗菌肽杀死细菌，同时防止过度激活，过度激活会引发脓毒性休克。
在过去的二十年中，间充质干细胞在脓毒症治疗中的应用已经扩展到很多危急情况，特别是在新冠肺炎，在那里它已经显示出控制细胞因子风暴 (一种致命的超免疫反应) 的能力。MSC 疗法的广泛适用性和显著的安全性增强了该疗法作为脓毒症和许多其他炎性疾病的革命性治疗选择的潜力。
Mesenchymal Stem Cells
间充质干细胞治疗脓毒症的有益特性
1
抗菌作用
研究表明 MSCs 可对抗细菌感染并调节脓毒症免疫反应。其对大肠杆菌的抗菌作用与通过 toll 样受体 4（TLR - 4）信号通路分泌 β - 防御素 - 2（BD2）有关，还可通过分泌旁分泌可溶性因子如抗菌肽（AMPs）用于治疗脓毒症诱导的肺损伤等，在改善肝功能、对抗慢性阻塞性肺疾病（COPD）诱导的肺损伤以及调节巨噬细胞极化治疗脓毒症诱导的肝损伤等方面也有潜力，还参与调节蛋白磷酸化机制预防和干预脓毒症发展。
2
免疫调节作用
MSCs 的免疫调节作用作为脓毒症潜在治疗方法受广泛关注。相关综述深入研究了其介导免疫调节的细胞和分子机制。MSC 衍生的细胞外囊泡（MSC - EVs）也有再生和免疫调节作用，在脓毒症治疗中有潜在应用。还有研究展示了其在减轻急性肺损伤（ALI）中的免疫调节作用及对脓毒症诱导的糖酵解和炎症的下调作用等，不同来源 MSCs 的外来体也有多种免疫调节作用。
3
滋养作用防止器官感染性休克
MSCs 与免疫和组织修复介质相互作用，其外来体可下调脓毒症诱导的糖酵解和炎症、促进肺病理损伤并提高脓毒症小鼠存活率。临床前 MSC 治疗在多种实验条件下显著降低死亡率，在改善脓毒症诱导的器官功能障碍方面有潜力，包括减少细菌负荷、降低促炎因子水平并抑制细胞凋亡。在临床前研究中，人脐带来源的 MSCs 可在脓毒症诱导的急性肾损伤中保护内皮细胞和肾小管细胞，其免疫调节、抗菌和器官保护能力使其成为脓毒症和脓毒性休克有前景的疗法
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高安全性
在用于治疗前评估 MSCs 在体内的安全性至关重要。虽普遍认为其移植后不易产生肿瘤，但存在被体内原发肿瘤捕获等潜在风险，故给药前需全面癌症生物标志物筛查。当排除肿瘤相关风险后，对于脓毒症患者是安全的。体内注射 MSCs 最终会被宿主免疫系统清除，不同注射方式下 MSCs 表现出不同作用，如静脉注射可在肺中积累并通过旁分泌效应改善心脏功能，局部注射可存活数周发挥免疫调节作用且无副作用或肿瘤形成。
5
临床前和临床研究
在包括小鼠、大鼠和猪等各种动物模型中，MSCs 已被广泛研究用于治疗脓毒症。几乎所有研究均显示，在感染性休克状况下，其在减少炎症、发挥抗菌作用、调节细胞因子、降低发病率以及保护器官功能等方面都有显著改善，临床前研究也观察到了类似成果。在一项开创性研究里，Lee 等人运用离体人肺模型，使用大肠杆菌或脂多糖（LPS，革兰氏阴性菌外膜的一种成分）诱导败血症症状。他们的发现表明，MSCs 能够恢复肺泡液体清除（AFC），减轻炎症，并且部分通过分泌角质细胞生长因子来发挥抗菌作用。
此外，在俄罗斯开展的一项临床研究将 MSCs 应用于脓毒症患者，报道了 30 例患者的 28 天存活率有所改善。不过，在第 90 天，与对照组相比，未呈现出统计学上的显著益处。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，识别号为 NCT01849237。还有两项分别涉及 9 名和 10 名患者的小型研究证实了 MSC 给药后症状得到缓解，表明人类受试者能够耐受脓毒性休克患者静脉注射高达每千克 300 万个细胞的剂量。尽管有这些充满希望的发现，但这些临床前研究受限于小样本量，还需要在更大规模的对照试验中进一步验证。
MSCs为脓毒症治疗提供了一种新的个性化方法，不同于传统抗生素，传统抗生素仅针对病原体，而不解决炎症级联或随后的器官损伤。间充质干细胞具有独特的属性，这使得它们在对抗脓毒症时特别有效。它们可以产生抗菌肽(A)并调节免疫反应(B)，具体是通过抑制T和B细胞的成熟，增强调节性T细胞的比例。这种双重作用有助于感染控制和减少全身性炎症，这是脓毒症的标志。（C)MSCs具有通过营养作用提供器官保护的非凡能力，通过维持器官功能和促进组织修复和再生来阻止脓毒性休克的进展。这种营养支持显著提高了经历脓毒性休克的个体的恢复机会。
New Hope
抗生素耐药背景下的新希望
间充质干细胞在治疗脓毒症中的作用是新的，可以作为现代耐药妥协抗生素的替代个性化途径或减轻其依赖性。间充质干细胞仍然需要准备好替代抗生素，因为直接的抗菌作用仍然是首先控制感染的最关键的方面。
然而，MSC 疗法的作用适合作为脓毒症患者的辅助干预措施，通过抑制过度炎症反应、保护器官功能和产生组织来改善患者的恢复时间，同时可能支持高剂量或长期暴露于抗生素。这种方法不仅解决了目前最严重的危险，即细菌性疾病，而且有助于抗生素持续起效的长期未来目标。
正如 MSC 研究显示的，与免疫系统相关的细微作用机制和 MSCs 的高级愈合潜力可能是对抗脓毒症和相关感染的更有价值和可持续未来的关键因素。
参考资料：
Mesenchymal Stem Cells and Their Extracellular Vesicles Are a Promising Alternative to Antibiotics for Treating Sepsis
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