脑瘫 (CP) 是一类影响运动、姿势和协调功能的非进行性永久性中枢神经系统 (CNS) 疾病 ，是导致儿童身体残疾的主要原因。CP的全球患病率约为每1000个活产婴儿2.0-3.5个，其中80%的病例被归类为痉挛型脑瘫。在大多数CP患者中观察到脑电图 (EEG) 和神经影像学异常。

干细胞治疗脑瘫的价值

最近，干细胞疗法在修复CP神经损伤方面显示出良好的前景。 一些干细胞疗法已在CP患者中进行了试验，并改善了运动功能的恢复程度。

神经损伤后，由于神经元的轴突、树突和突触消失，功能性神经回路受损。干细胞的植入促进神经增殖、神经元生长和突触形成，并早期建立广泛的神经连接。然而，干细胞治疗的许多方面仍然未知，例如细胞给药的最佳途径、最合适的干细胞类型、临床疗效的准确评价以及干细胞治疗在人类中的神经病理学机制。

现已有几种干细胞移植方案应用于CP患者，如鞘内给药（脑立体定向手术、腰椎穿刺）和静脉/动脉内注射。这些方案仍然具有一些缺点，例如与手术相关的不良事件 (AE) 。一种新的、更好的治疗策略，具有良好的耐受性、高疗效和很少的AE，将最大限度地发挥干细胞对CP儿童的治疗效果。

临床前研究表明，神经系统疾病的干细胞鼻内给药是一种很有前途的细胞递送方法，可以降低患者AE的发生率。神经干细胞 (NSC) 被认为对神经系统疾病具有最大的治疗潜力，因为它们可以分化成各种神经元和神经胶质细胞。在缺氧缺血新生儿模型中，NSCs的鼻内递送改善了脑损伤和神经学结果。一项临床观察报道，颅内出血早产儿经鼻滴入母乳（包括营养因子和母乳干细胞）后脑损伤面积明显缩小，这进一步支持了干细胞鼻腔输送的可行性。然而，鼻内干细胞给药治疗神经系统疾病的临床试验尚未见报道。

首个鼻腔给药临床试验

2016年12月，来自大连医科大学第一附属医院干细胞临床研究中心的研究者们，进行了一项为期长达6年的开放标签的随机对照临床试验，以评估鼻内注射NSCs治疗CP的安全性和有效性。并且我们在治疗前后进行了基于睡眠脑电图的FBN分析，和基于T1加权图像的VBM分析，以评估NSCs对脑功能和灰质结构的影响。

在该研究中，研究者将2018年1月至2019年3月符合入组条件的全部25例患者随机分配，其中治疗组15例（接受3次NSCs移植和康复治疗；患者1-15）和10例对照组患者（仅接受康复治疗；患者16-25）。

符合条件的参与者，年龄在3至12岁之间，临床表现为中度至重度瘫痪，其特征是缺血缺氧引起的痉挛性脑瘫。粗大运动功能分类系统 (GMFCS) 级别为II-V。所有受试者均参加不少于一年的定期康复训练，但治疗前3～6个月临床症状无明显改善。

治疗组患者口服氯雷他定片(5mg)，移植前2 h静脉注射地塞米松(4mg)。然后，用10%水合氯醛灌肠剂 (50 mg/kg)镇静。耳鼻喉科医师在5分钟内将装有贴片的NSCs (5×10⁵/kg) 放置在双侧鼻腔的嗅裂区上。之后，要求患者仰卧并监测至少4小时。每例患儿间隔1个月接受3次NSCs移植。

在24个月的随访期间仅发生了四次AE。治疗前后实验室检查无明显差异，磁共振成像未见鼻部及颅内异常肿块。与对照组相比，治疗组患者在治疗后24个月的GMFM-88和ADL 均有明显改善。与基线相比，治疗组治疗后24个月精细运动功能、社交能力、生活适应能力、表达能力、GMFM-88、ADL量表评分显着升高，而SDSC评分显着降低。与基线相比，FBN 分析显示脑网络能量大幅下降，结果表明，NSCs 的鼻内给药具有良好的耐受性，并且可能对CP儿童有益。

干细胞疗法于CP治疗的结论

本研究是一项小样本随机对照临床试验，量表的临床评估表明，NSCs鼻内给药可以改善 CP患者的粗大运动、精细运动、自理能力、表达能力、社交技能和睡眠质量。EEG 和 MRI 的数据为NSCs治疗后脑功能和结构的改善提供了证据。

最合适的干细胞给药途径仍然未知，鞘内给药和静脉内/动脉内注射是CP干细胞治疗最常用的递送策略。鞘内注射引起的许多不良事件（如穿刺部位出血、感染和脑脊液漏）可能会降低CP儿童的手术耐受性，移植方法引入的继发性损伤抵消了干细胞介导的部分作用。

在静脉输注过程中，由于体积大，干细胞倾向于聚集在毛细血管网络丰富的器官中，尤其是肺和肝脏。同时，血脑屏障的局限性使得干细胞难以通过血管内输注进入中枢神经系统，降低了干细胞的利用率。

儿童很难耐受鞘内给药等侵入性操作。鼻内给药提供了一种非侵入性方法，可以有效地将干细胞输送到大脑，以避免侵入性操作对脑组织造成二次损伤。鼻内给药可降低AE的发生率和严重程度。轻度不良事件，如低热和鼻粘膜出血，通过简单的物理治疗得到有效控制。

NSCs治疗后功能改善维持了24个月并继续改善，这些临床结果为鼻腔给药NSCs治疗CP从临床试验走向临床应用提供了有力的证据。

该研究已在ClinicalTrials.gov（NCT03005249，2016年12月29日注册，https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03005249）和医学研究注册信息系统 (CMR-20161129-1003) 中注册。